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Stabilitätsprüfungen und -einlagerungen: Auch in heißen Phasen Stressresistenz beweisen

Zur Sicherstellung der Wirksamkeit und Qualität von Arzneimitteln schreibt der Gesetzgeber den Arzneimittelherstellern unter anderem die Durchführung von Stabilitätsstudien vor. Gemäß GMP-Leitfaden müssen dabei nicht nur Fertigarzneimittel, sondern auch länger gelagerte Zwischenprodukte auf ihre Stabilität bei der Lagerung unter fest definierten Bedingungen überprüft werden. Mit Hilfe dieser Stabilitätsstudien soll belegt werden, dass die Produkte während der gesamten Dauer der deklarierten Haltbarkeit ihre Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllen, die ihrer Kennzeichnung entsprechen. Das bedeutet, dass die Produkte ebenso wirksam wie unbedenklich sind, dies gerade auch im Hinblick auf potenzielle Veränderungen in der Zusammensetzung.

Dazu müssen die chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Eigenschaften der Produkte, wie z. B. Reinheit, Gehalt und Freisetzungsverhalten, im Zeitverlauf untersucht werden. Den Rahmen – d. h. unter welchen Bedingungen die Probenmuster gelagert, und in welchen zeitlichen Abständen Analysen durchgeführt werden sollen – liefern die Richtlinien der ICH im Kapitel Q1 (Q5C für biotechnologische Produkte).

Tabelle 1: Überblick der Richtlinien für den europäischen, U.S. amerikanischen und japanischen Raum

RichtlinienKapitelTitel
ICHQ1AStability Testing of New Drugs and Products
Q1BPhotostability Testing
Q1CStability Testing for New Dosage Forms
Q1DBracketing and Matrixing - Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
Q1EEvaluation of Stability Data
Q1FStability Data - Package for Registration in Climatic Zones III and IV (zurückgezogen)
Q5CQuality of Biotechnological Products - Stability Testing of Biotechnological / Biological Products
Aide Memoire (ZLG)6.7Stabilität
FDA21 CRF §211211.137 Expiration dating
211.166 Stability testing
211.170 Reserve samples

 

Ein mögliches Studiendesign für die Klimazonen I+II, die in Europa, Japan und den USA vorherrschen, ist in Tabelle 2 abgebildet. Mit den simulierten klimatischen Worst-Case-Bedingungen sollen potenzielle Produktveränderungen ermittelt werden. Dabei können unter andere

  • unerwünschte Abbauprodukte des Wirkstoffs im Arzneimittel auftauchen
  • Tabletten mit direktem Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung nachhärten
  • die Konservierungseigenschaften von Multidose-Produkten nicht mehr zufriedenstellend sein

Tabelle 2: Studiendesign nach ICH Q1A für die Klimazonen I + II

LagerbedingungenBezeichnungEinlagerungsdauer
25°C / 60 % RHLangzeitprüfung36 - 60 Monate
30°C / 65 % RHIntermediäre Bedingungen6 - 12 Monate
40°C / 75 % RHBeschleunigte Bedingungen6 Monate

 

Die Studiendesigns werden entsprechend der Zielsetzung angepasst. So wird unterschieden zwischen

  • exploratorischen Studien in der Entwicklungsphase eines neuen Arzneimittels oder einer neuen Darreichungsform
  • Zulassungsstudien mit sogenannten commitment batches,
  • konfirmatorischen Studien bei der Folgeüberwachung auf dem Markt
  • In-Use-Stabilitätsstudien nach dem Anbruch von Probenmustern inklusive bestimmungsgemäßer Anwendung.

Jede dieser Prüfungen folgt dabei anderen Zielsetzungen. Bei exploratorischen Studien wird meist nach der passenden Formulierung oder Verpackung gesucht; dazu werden Daten zum Einfluss bestimmter Parameter im Hinblick auf die Stabilität gesammelt. Für die Zulassung und Folgeüberwachung müssen zu festgelegten Zeitpunkten Probenmuster untersucht werden. Dabei ist eine Mindestanzahl an Untersuchungszeitpunkten und Chargen vorgegeben. Zweck des fortlaufenden Stabilitätsprogramms ist es, das Produkt während seiner Haltbarkeitsdauer zu überwachen. Innerhalb dieses Zeitraums wird festgestellt, ob es die Spezifikationen unter den Lagerungsbedingungen erfüllt, die seiner Kennzeichnung entsprechen, und ob dies auch für die gesamte Haltbarkeitsdauer erwartet werden kann. Die In-Use-Stabilitätsprüfung simuliert eine Anbruchstabilität und wird am Ende der Laufzeit durchgeführt.

HHAC stellt für alle erforderlichen Klimabedingungen Einlagerungsmöglichkeiten in qualifizierten Klimaeinrichtungen zur Verfügung. Als besonderes „Schmankerl“ bieten wir auch die Klimaeinlagerung von Betäubungsmitteln in unserem speziell dafür errichteten Wertschutzraum an (siehe Abbildung 1). Dieser Wertschutzraum ist mit einem Zutrittsbeschränkungssystem ausgerüstet und zudem über ein Alarmsystem direkt mit der örtlichen Polizeidienststelle verbunden. Er erfüllt sämtliche regulatorischen Anforderungen, sodass HHAC bei BtM-Stoffen wie auch -Mengen größtmögliche Flexibilität im Einsatz besitzt.

Unser Labor ist ebenfalls ausgerüstet, um Photostabilitätsprüfungen unter definierten Klimabedingungen und Stresstests unter speziellen Klimabedingungen und Belastungen vorzunehmen. Alle Klimaeinrichtungen zur Lagerung von Prüfmustern werden von einem zentralen elektronischen System überwacht, das bei Fehlfunktionen und Grenzwertüberschreitungen sofort die verantwortlichen Mitarbeiter alarmiert. Diese kümmern die sich dann umgehend um die Behebung der anfallenden Probleme.

 

Einfacher geht´s nicht - mit dem Rundum-Sorglos-Paket

HHAC unterstützt Sie in allen Aspekten und Phasen der Stabilitätsprüfung (Klimaeinlagerung). Dazu gehören:

  • Erstellung des Stabilitätsplans
  • Berechnung des Musterbedarfs
  • Einlagerung
  • Auslagerung zu den definierten Zeiten
  • GMP-gemäße Dokumentation, auf Wunsch unter Benutzung der vom Kunden zur Verfügung gestellten Dokumente.

 

 

 

Abbildung 1: Wertschutzraum mit Klimaschränken für unterschiedliche Einlagerungsbedingungen